Частичный возрастной андрогенный дефицит (андропауза) // А.В. Печерский


В 1940 году Ю.Я. Керкис (1940) основной причиной возрастных изменений у стареющего человека назвал развитие биохимического дисбаланса, сопровождающегося изменением соотношения образующихся продуктов физиологических процессов и реакций. Поддержание биохимического баланса детерминировано генетически и формируется в процессе естественного отбора. В борьбе за существование к условиям жизни больше приспособлены виды, обладающие репродуктивным преимуществом (Грин Н. и др., 1993), обеспечивающие рождение и начало самостоятельного существования достаточного количества потомства. По окончании репродуктивного периода родительские особи перестают оказывать какое-либо существенное влияние на сохранение вида; их дальнейшая судьба становится безразлична для эволюции. С этого времени начинается завершающий этап онтогенеза, находящийся вне влияния естественного отбора. Именно в этот период наблюдается развитие биохимического (в том числе гормонального) дисбаланса. У людей, не смотря на сохраняющуюся социальную значимость, период оптимального функционирования, отведенный эволюцией, заканчивается к 35-40 годам.

Клетки-предшественники и дифференцированные клетки могут делиться ограниченное число раз (Alberts B. et al., 1994) и не в состоянии обеспечить обновление тканей на протяжении всего времени жизни человека. Обновление тканей на протяжении такого длительного периода невозможно без участия специализированной системы. Данная система представлена стволовыми клетками, которые способны превращаться во все типы клеток, а также обладают способностью к самообновлению на протяжении всей жизни организма. Стволовые клетки являются универсальным механизмом обновления тканей, сформированным в процессе эволюции.

После 40 лет у людей наблюдается снижение пула стволовых клеток (Тепляшин А.С. и др., 2005). Уменьшение интенсивности процессов обновления тканей эндокринных органов, негативно отражается на их функции. У мужчин снижается циркулирующий в крови тестостерон. Развивается так называемый частичный возрастной андрогенный дефицит (в англоязычной литературе: partial androgen deficiency of aging men (PADAM)) (Bremner W.J. et al., 1983; Gray A. et al., 1991). Для восполнения недостаточности продукции тестостерона формируется целый комплекс компенсаторно-приспособительных реакций (Печерский А.В. и др., 2003).

При PADAM нарушается естественное развитие клеток, имеющих андрогенные рецепторы (предстательной железы и других органов). Компенсаторно увеличивается образование 5a-дигидротестостерона, обладающего большей, чем тестостерон способностью связываться с андрогенными рецепторами, а также повышается уровень 17ß-эстрадиола и других факторов, стимулирующих деление клеток (Pechersky A.V. et al., 2002; Печерский А.В. и др., 2003).

Данные изменения оказывают существенное влияние на развитие рака предстательной железы, мочевого пузыря, прямой кишки и некоторых других органов (Fernandez E. et al., 1996; Лопаткин Н.А., 1998; Берштейн Л.М., 2000). Снижение уровня тестостерона сопровождается развитием ряда сердечно_сосудистых заболеваний (Neri R.O., Kassem N.,1984; Lund F., Rasmussen F.,1988; Micksche M., 1990).

Любое изменение уровня тестостерона (как в сторону понижения при PADAM, так и увеличения при назначении больших доз андрогенных препаратов) приводит к повышению активности 5a-редуктазы и ароматазы. Стимуляция 5a-редуктазной и ароматазной активности сопровождается компенсаторным ростом тканей, содержащих данные ферменты. В частности, наблюдается образование аденомы из парауретральных желёз предстательной железы, содержащих 5a-редуктазу и увеличение доли жировой ткани, содержащей ароматазу. Напротив, восстановление уровня тестостерона до физиологических значений приводит к снижению 5a-редуктазной и ароматазной активности, способствует профилактике развития, как доброкачественной гиперплазии предстательной железы (аденомы), так и ожирения. Повышение ароматазной, 5a-редуктазной активности и уровня большинства ростовых факторов, стимулирующих деление клеток, указывает на то, что развивающиеся при PADAM компенсаторно-приспособительные реакции направлены на повышение стимуляции деления клеток, а их выраженность пропорциональна степени снижения продукции тестостерона. Описанные патологические процессы затрагивают все органы и ткани организма как андрогензависимые, так и андрогеннезависимые, повышая риск их злокачественной трансформации.

У большинства больных с PADAM внегонадная продукция тестостерона позволяет поддерживать его уровень в пределах нормального референтного интервала. Однако компенсаторная инкреция гормонов неэндокринными тканями и клетками (в том числе опухолевыми) является нерегулируемой и неадекватной. Признаки недостаточности тестостероновой регуляции, выявляемые у больных раком предстательной железы, в виде атрофии её тканей и повышения экспрессии андрогенных рецепторов в этих тканях подтверждают неадекватность данного компенсаторного механизма.

Для многоступенчатых ферментативных процессов характерна регуляция по принципу отрицательной обратной связи: при снижении уровня конечного продукта возрастает интенсивность предшествующих реакций. Для них также характерна «активация предшественником» - увеличение уровней предшествующих субстратов стимулирует образование продукта последней стадии. Для стероидных гормонов (в частности для тестостерона) основным предшественником их образования является холестерин, а на ещё более ранних этапах – глюкоза. При возрастном снижении продукции тестостерона происходит компенсаторное увеличение уровней холестерина и глюкозы – субстратов, необходимых для последующего синтеза тестостерона.

В процессе эволюции в организме сформировались стандартные генетически детерминированные варианты функционирования эндокринной системы. Некоторые из них используются в качестве компенсаторных реакций при ряде патологических процессов. Резистентность (невосприимчивость) к инсулину и лептину, сопровождаемые повышением аппетита, увеличением уровня глюкозы в плазме крови, повышением ёмкости жировых депо, широко распространённые состояния в животном мире. Развитие резистентности к инсулину и лептину в летние месяцы позволяет увеличить массу жировой ткани животных для последующего использования в зимний период. При физиологических условиях данное состояние развивается временно и не влечёт за собой никаких негативных последствий.

При возрастном снижении продукции тестостерона для компенсаторного увеличения уровней предшественников тестостерона – холестерина и глюкозы используется сформированный в процессе эволюции механизм инсулинорезистентности. В виду того, что после сорока лет у мужчин снижение продукции тестостерона прогрессирует, резистентность к инсулину у них носит постоянный характер – развивается диабет 2-го типа, который приводит к целому ряду осложнений.

Повышение уровня цитотоксических факторов клеточного иммунитета (TNFa, гидролаз, компонентов комплемента, высокоактивных форм кислорода и азота) свидетельствует о развитии компенсаторной реакции противоопухолевого клеточного иммунитета в ответ на повышение стимуляции деления клеток у больных с PADAM. Данная реакция направлена на утилизацию образующихся атипичных клеток. При значительном увеличении числа атипичных клеток эффективность указанных факторов становится недостаточной.

Таким образом, возрастное снижение количества плюрипотентных стволовых клеток нарушает процессы обновления тканей, включая ткани эндокринных органов. Развивающийся гормональный дисбаланс усугубляет происходящие изменения. Взаимное отягощение развивающихся патологических процессов приводит к формированию порочного круга. Частичный возрастной андрогенный дефицит в значительной степени определяет развитие как доброкачественной гиперплазии и рака предстательной железы, так и инсулинорезистентности (приводящей к сахарному диабету 2-го типа), остеопороза. Повышение стимуляции деления клеток при PADAM, инициируя ответ иммунной системы, способствует развитию таких заболеваний и патологических состояний, как атеросклероз, гипертоническая болезнь, повышение риска тромбообразования, развитие патологии соединительной ткани, острые сердечно-сосудистые и мозговые нарушения. Данные заболевания являются частными проявлениями метаболического синдрома (X-синдрома).

Частичный возрастной андрогенный дефицит (андропауза), развиваясь после 40 - 45 лет, представляет угрозу мужскому здоровью. Для коррекции PADAM требуется индивидуальный подбор дозы препаратов тестостерона в зависимости от возраста и антропометрических данных пациентов, что позволяет дополнять, а не подавлять оставшуюся их собственную продукцию тестостерона. Данный подход даёт возможность безопасно корректировать возрастные изменения у стареющих мужчин, улучшить качество их жизни и дольше сохранить их здоровье. Коррекция снижения продукции тестостерона у мужчин старших возрастных групп уменьшает риск развития метаболического синдрома (диабета 2 типа, ожирения, атеросклероза, артериальной гипертензии) и опухолей предстательной железы. Указанная терапия дополняет назначения других специалистов медицинского центра профессора Е.Н. Лаптевой, рекомендованных больным с метаболическим синдромом.

У людей старших возрастных групп при снижении продукции половых гормонов повышается риск развития онкологических заболеваний, прогрессируют атрофические и склеротические процессы в подавляющем числе тканей, нарастают деструктивные изменения соединительной ткани (с уменьшением её прочностных характеристик). Перспективным способом обратного развития данных патологических процессов может стать трансплантация стволовых клеток от молодых доноров 18-20 лет с соблюдением групповой принадлежности и пола.



вернуться назад вернуться назад